Adentro

Aug 22, 2023

En una mañana de sábado reciente, mi molinillo de café se rompió en mis manos. Normalmente, es un proceso rápido de moler la tapa de los frijoles, en el que espero hasta que el sonido zumbante y arenoso alcance el timbre correcto. Esta vez, cuando quité la tapa, la carcasa de plástico de la máquina se rompió.

Pude ver desde el interior del molinillo cómo funciona. Una perilla en la tapa empuja un pasador de plástico (normalmente oculto), que empuja el interruptor de activación del motor, que hace que las cuchillas giren. Para que volviera a funcionar, tuve que poner todo junto exactamente como antes. Jugueteé con la alineación de los pines y luego con cuidado puse la carcasa en su lugar. ¡Gadget restaurado!

Transmito todo esto para explicar por qué me quedé boquiabierto por un artículo científico que pasó por mi escritorio recientemente. Los investigadores de cáncer de Stanford Medicine Robbie Majzner, MD, Aidan Tousley y sus colegas rediseñaron células inmunes que combaten el cáncer llamadas células CAR-T moviendo un dispositivo importante desde el interior de las células hacia el exterior. Ese es un movimiento extraño, tan extraño como si tomaran un pedazo del interior del molinillo de café y lo pegaran al exterior de la tapa.

Pero su estrategia inusual tuvo éxito. Como se explica en un nuevo estudio publicado recientemente en Nature, la innovación de adentro hacia afuera del equipo produjo células que matan el cáncer con mayor probabilidad de concentrarse en los tumores y dejar en paz los tejidos sanos, un desarrollo muy necesario en la inmunoterapia contra el cáncer.

"No esperábamos que esto funcionara en absoluto", dijo Majzner, profesor asistente de pediatría. "Supusimos que necesitaba usar algo que está en la superficie celular para hacer un receptor de superficie".

Las células CAR-T, también conocidas como células T receptoras de antígenos quiméricos, son células inmunitarias diseñadas para combatir el cáncer. Para hacerlos, los médicos extraen células inmunitarias del cuerpo de un paciente y las modifican en un laboratorio, agregando un receptor sintético a sus superficies que reconoce un marcador específico en el exterior de las células tumorales. Luego le devuelven las células CAR-T al paciente. Las células modificadas viajan a través de la sangre, se unen a las células cancerosas y atacan y destruyen el cáncer.

Las células CAR-T se utilizan en un puñado de tratamientos contra el cáncer aprobados por la FDA que se dirigen a formas específicas de cánceres de la sangre que se originan en los glóbulos blancos conocidos como células B. Si bien son efectivos, estos tratamientos tienen un problema: las células CAR-T persiguen los marcadores de superficie que se encuentran abundantemente en las células B tanto sanas como cancerosas. Las terapias eliminan el cáncer, pero también matan las células B sanas del paciente.

"Se puede vivir sin células B", dijo Majzner. "Es por eso que ha funcionado".

Pero, debido a que no se pueden administrar con seguridad células que ataquen, por ejemplo, el hígado o el tejido pulmonar sanos de un paciente, diseñar células CAR-T para atacar tumores sólidos en los órganos de los pacientes ha sido complicado.

"Los investigadores han estado luchando para encontrar algo que funcione bien para los tumores sólidos", dijo Tousley, investigador de ciencias de la vida, y señaló que los marcadores de tumores sólidos se comparten con los tejidos sanos. "No tienen un objetivo definido que sea realmente fácil de perseguir".

Una posible solución es hacer que las células CAR-T ataquen solo cuando se unen a una combinación específica de dos variedades de marcadores de superficie celular, ya que las superficies de las células tumorales pueden llevar diferentes combinaciones de moléculas en sus superficies que las células sanas. Hasta ahora, los científicos se han visto limitados por el hecho de que apenas han variado los dispositivos moleculares utilizados para ensamblar las células CAR-T, lo que restringe sus opciones para crear células que se encienden en respuesta a combinaciones de señales. Para solucionar este problema, Majzner y Tousley comenzaron a experimentar con el funcionamiento interno de las células CAR-T.

Las células tienen muchas partes móviles, incluidas muchas proteínas que transmiten señales desde la superficie de la célula hasta su interior. Estas proteínas funcionan como una cadena de fichas de dominó cayendo. Un receptor en la superficie de la célula detecta el comienzo del mensaje y luego lo transmite induciendo pequeños cambios moleculares dentro de la célula. Estos cambios se producen en cascada a través de una larga secuencia de proteínas distintas, cada una de las cuales provoca una modificación molecular en el siguiente miembro de la alineación.

En su búsqueda de nuevas formas de activar las células CAR-T, los científicos decidieron incrustar algunas de las proteínas de secuencia media en la membrana celular, vinculándolas a los receptores de antígenos quiméricos que se unen a marcadores en otras células, incluido el cáncer. ¿Activaría esto la capacidad de matar de las células CAR-T? Extrañamente, dijo Tousley, lo hizo.

Luego, los científicos profundizaron en la mecánica de cómo se activa exactamente la señalización. Descubrieron (con mucho ensayo y error) cómo hacer que dos tipos de receptores diseñados se adhieran a una molécula diferente en una célula cancerosa y luego se unan entre sí. Juntos (¡y solo juntos!) el complejo activa la cascada de señales para iniciar la actividad de eliminación del cáncer de las células.

La hazaña requirió muchos retornos a los descubrimientos de la década de 1990 que detallan las cascadas de señales de las células.

"Aidan pasó el cierre de COVID leyendo artículos antiguos que definían la biología básica de estas moléculas", dijo Majzner, y señaló que los primeros estudios se realizaron hace décadas solo por curiosidad, no con miras a futuras curas. "Finalmente, abrimos una nueva forma de ingeniería celular que nos permite usar la maquinaria interna de las células de formas inesperadas".

Muchas de las primeras células CAR-T del equipo tenían una activación "con fugas", lo que significa que las células fueron activadas por solo una de las dos moléculas en las superficies de las células cancerosas, moléculas que también se encuentran en las células sanas. En otras palabras, la protección de las células CAR-T para atacar combinaciones de moléculas de superficie específicas del cáncer no estaba funcionando del todo y podrían atacar accidentalmente las células sanas.

El equipo tuvo que fabricar más de 100 variantes de los receptores sintéticos para finalmente resolver este problema, dijo Tousley.

"Llegar al punto en el que las células se encendieron y mataron de manera constante solo las células cancerosas con ambos marcadores tomó más de un año de ingeniería y generó diferentes variantes de las células CAR-T", dijo.

Las primeras pruebas en ratones muestran que las células CAR-T pueden atacar tumores sólidos sin dañar los tejidos sanos, aunque se necesita más investigación para identificar los mejores pares de marcadores celulares para que la terapia se dirija a los cánceres humanos.

"Cualquiera que haya pasado por el cáncer sabe que muchos de los tratamientos actuales son devastadores para todo el cuerpo", dijo Tousley. "Estamos tratando de encontrar formas de atacar solo el cáncer y dejar el resto del cuerpo ileso".

Está contento de haberse quedado con el proyecto poco convencional.

"Me gustó esta idea de '¿Podemos hacer esto de manera diferente a como se hace tradicionalmente?'", Dijo Tousley. "Este es un campo inexplorado del diseño de receptores de antígenos quiméricos. La novedad fue muy divertida y me mantuvo enganchado incluso cuando hubo muchos fallos".

Foto de Design Cells